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Gliflozines : le grand espoir d’un médicament qui ralentirait vraiment l’insuffisance rénale

Mis à jour le lundi, 14 décembre 2020 12:16 - Écrit par Renaloo le lundi, 14 décembre 2020 11:19


Ces dernières années ont vu l’émergence de plusieurs innovations thérapeutiques dans la prise en charge du diabète de type 2 et de la maladie rénale chronique. Parmi celles-ci, l’apparition de la classe des inhibiteurs spécifiques de SGLT2, aussi appelés gliflozines, semble être l’une des plus prometteuses.

On se propose dans cet article de synthétiser l’état des connaissances actuelles concernant ces molécules et les applications qu’elles pourraient avoir dès aujourd’hui et dans les années à venir, notamment pour les patients atteints de maladie rénale chronique.

Dans le rein normal, le glucose passe librement dans l’urine primitive, mais est rapidement réabsorbé. Cette action est médiée au niveau moléculaire par deux transporteurs nommés SGLT1 et SGLT2, respectivement responsable de 10% et 90% de cette réabsorption, qui est accompagnée de sodium (1).

La fuite dans l’urine de glucose et de sodium qui résulte de l’inhibition de SGLT2 a été exploitée à des finalités pharmaceutiques comme illustré dans la figure 1. La perte urinaire de glucose s’accompagne, par des mécanismes encore mal compris, d’une modification importante du métabolisme entrainant un état similaire à celui de jeun, avec notamment la production de corps cétoniques.

Cette reprogrammation métabolique pourrait être à l’origine d’une partie des bénéfices observés dans les essais cliniques, inattendus par leur amplitude au regard de la faible baisse d’hémoglobine glyquée et de pression artérielle observés.

Autrement dit, les effets favorables liés aux glifozines ne procèdent pas seulement de leur contrôle glycémique et de la pression artérielle. Par ailleurs, la natriurèse est susceptible de modifier favorablement le profil du flux sanguin rénal de façon à atténuer les anomalies de celui-ci observées par exemple dans la néphropathie diabétique.

En effet, la fonction du glomérule, structure au niveau de laquelle se forme l’urine primitive à partir du sang, est extrêmement sensible aux variations de pression sanguine. Le diamètre des vaisseaux en amont et en aval de celui-ci est donc finement régulé pour permettre un débit et une pression constants. Dans les premières phases de la néphropathie diabétique, l’altération de cette régulation entraine une augmentation de la pression au niveau du glomérule, à l’origine d’une aggravation progressive de la maladie.

Les inhibiteurs du système rénine angiotensine aldostérone, qui possèdent des effets favorables largement prouvés dans cette pathologie, agissent en atténuant ces anomalies de l’hémodynamique glomérulaire.

A l’heure actuelle neuf molécules de la classe des gliflozines sont disponibles dans différents pays du monde. Parmi celles-ci, seules quatre ont pour l’instant fait l’objet d’essais cliniques de grande ampleur s’intéressant à des critères « durs », c’est à dire des évènements cliniques comme la survenue d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral (AVC), d’un épisode d’insuffisance cardiaque ou la dégradation de la fonction rénale.

Trois grands types d’indications ont jusqu’à présent été testées dans ces essais : la première, historique, est celle du diabète de type 2 avec complications cardiovasculaires. Sur la base des résultats de ces essais, qui montraient un intérêt potentiel dans l’insuffisance cardiaque et la maladie rénale, d’autres ont été pensés pour se focaliser sur ces deux pathologies.

Sur les onze essais thérapeutiques en cours, huit sont d’ores et déjà publiés. Les résultats des trois derniers, un concernant la maladie rénale chronique (EMPA-KIDNEY ; NCT03594110) et deux concernant l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (DELIVER ; et EMPEROR-Reduced ; NCT03057977) sont attendus entre 2021 et 2022.

Les caractéristiques principales de ces essais cliniques sont résumées dans le tableau 1.

Alors quelles informations nous apportent-ils ? Les gliflozines ont un rôle certain dans le diabète de type 2 compliqué, l’insuffisance cardiaque et la maladie rénale chronique.

 

 

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