Polykystose rénale : des résultats décevants avec le sirolimus et l’évérolimus

Polykystose rénale : des résultats décevants avec le sirolimus et l’évérolimus

La polykystose rénale dominante (PKD) est une affection qui touche un sujet sur 1000 environ et qui représenterait 7 à 10 % des cas des indications de dialyse.

Nos connaissances sur sa physiopathologie se sont sensiblement accrues ces dernières années. On sait qu’elle est liée dans 85 % des cas à une mutation du gène PKD1 qui code pour un récepteur membranaire. Elle se caractérise par une augmentation de la prolifération des cellules tubulaires conduisant à la formation de kystes qui détruisent progressivement le parenchyme rénal adjacent. Or, chez ces patients, on a mis en évidence dans les cellules de l’épithélium kystique une activation de la cible de la rapamycine des mammifères (Target Of Rapamycine ou mTOR).

Ceci a conduit plusieurs équipes à envisager d’utiliser dans cette indication deux inhibiteurs pharmacologiques du mTOR dont nous disposons, le sirolimus et l’évérolimus (le premier est prescrit comme immunosuppresseur et le second dans le cancer du rein avancé). Les études précliniques et les premiers essais chez l’homme (conduits chez des greffés rénaux) ayant donné des résultats encourageants deux études randomisées ont été initiées en Allemagne et en Suisse.

Une diminution de la croissance des reins…

Dans l’essai en double aveugle allemand (1), l’évérolimus a été comparé au placebo chez 433 patients atteints de PKD, ayant un volume rénal moyen supérieur à 1500 ml et une atteinte rénale de stade II ou III. Après 2 ans de traitement, un ralentissement significatif de la croissance du volume rénal a été constatée (augmentation de 230 ml sous évérolimus contre 301 ml sous placebo ; p=0,06).

Mais, malgré cet effet sur le critère principal de jugement, la fonction rénale s’est dégradée un peu plus rapidement sous traitement actif que sous placebo (diminution du taux de filtration glomérulaire [TFG] de 8,9 ml/min/1,73 m2 sous évérolimus contre 7,7 sous placebo [p=0,15]). Les effets secondaires sérieux ont été ceux habituellement rencontrés avec ce produit, en particulier acné et stomatite.

…sans ralentissement de la dégradation de la fonction rénale

Dans l’essai suisse (randomisé mais ouvert), le sirolimus a été comparé au placebo chez 100 patients atteints d’une PKD avec une atteinte rénale à un stade plus précoce (TFG supérieur à 70 ml/min/1,73 m2). Chez ces sujets le sirolimus n’a eu aucun effet sur l’évolution du volume rénal à 18 mois qui avait été également retenu comme critère principal de jugement. Comme dans l’essai allemand la fonction rénale n’a pas paru être influencée par le traitement. Il est à noter de plus que l’albuminurie était plus élevée après 18 mois de traitement dans le groupe sirolimus que dans le groupe placebo.

Au total aucun de ces deux inhibiteurs du mTOR n’a eu d’effet favorable sur la fonction rénale. De plus l’évolution du volume rénal (améliorée par l’évérolimus et non avec le sirolimus) ne paraît plus pouvoir être considérée comme un marqueur fiable d’efficacité thérapeutique.

Même si elle mérite sans doute d’être encore explorée, la piste des inhibiteurs du mTOR dans la PKD apparaît donc comme globalement décevante.

D’après Quotidienne du JIM, Dr Nicolas Chabert

1) Walz G et coll. : Everolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363: 830-840.
2) Serra A et coll.: Sirolimus and kidney growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363: 820-9.