Gliflozines : le grand espoir d’un médicament qui ralentirait vraiment l’insuffisance rénale

✅ C’est l’histoire d’un médicament imaginé pour améliorer contrôle de la glycémie des patients diabétiques, et qui s’est en fait révélé avoir des propriétés allant bien au-delà, notamment en matière de protection rénale.

✅ Les gliflozines pourraient représenter un progrès majeur, le premier depuis au moins deux décennies, pour ralentir l’évolution des maladies rénales chroniques.

Les études disponibles sont prometteuses et, même si beaucoup de questions subsistent, les espoirs sont grands pour les patients insuffisants rénaux.

➡️ Les Docteurs Antoine Créon et Cédric Rafat, néphrologues à l’hôpital Tenon à Paris, ont accepté pour Renaloo de faire le point sur cette nouvelle classe de médicaments dont on attend beaucoup.  

✅ Les Gliflozines sont une nouvelle classe thérapeutique développée dans le traitement du diabète de type 2, de la maladie rénale chronique et de l’insuffisance cardiaque.

➡️ Elles agissent en empêchant la fonction de SGLT2, un transporteur rénal permettant la réabsorption de glucose et sodium, entrainant une fuite de ceux-ci dans les urines.

Cette fuite, par des mécanismes multiples et encore largement incompris, entraine une protection contre la récidive d’évènement cardiovasculaire majeur (AVC, infarctus, décès cardiovasculaire) chez les diabétiques de type 2, ralentit la progression de la maladie rénale chronique modérée et la récidive d’épisodes d’insuffisance cardiaque aiguë chez les patients atteints de ces pathologies.

➡️ Les données actuelles permettent de placer les gliflozines en première intention dans le diabète de type 2 avec atteinte rénale.

➡️ Leur place exacte dans l’arsenal thérapeutique des autres maladies rénales reste à déterminer. Peu ou pas de données existent quant à leur utilisation dans l’insuffisance rénale sévère (DFG< 30 mL/min), chez les personnes très âgées ou dans de nombreuses maladies rénales comme la polykystose ou les transplantés d’organe par exemple.

➡️ Si elles sont globalement bien tolérées, elles entrainent fréquemment des mycoses génitales et peuvent être à l’origine d’une acidocétose normoglycémique, nécessitant une surveillance spécifique via un lecteur capillaire. Leurs effets indésirables à long terme sont inconnus.

Ces dernières années ont vu l’émergence de plusieurs innovations thérapeutiques dans la prise en charge du diabète de type 2 et de la maladie rénale chronique. Parmi celles-ci, l’apparition de la classe des inhibiteurs spécifiques de SGLT2, aussi appelés gliflozines, semble être l’une des plus prometteuses.

On se propose dans cet article de synthétiser l’état des connaissances actuelles concernant ces molécules et les applications qu’elles pourraient avoir dès aujourd’hui et dans les années à venir, notamment pour les patients atteints de maladie rénale chronique.

Dans le rein normal, le glucose passe librement dans l’urine primitive, mais est rapidement réabsorbé. Cette action est médiée au niveau moléculaire par deux transporteurs nommés SGLT1 et SGLT2, respectivement responsable de 10% et 90% de cette réabsorption, qui est accompagnée de sodium (1).

La fuite dans l’urine de glucose et de sodium qui résulte de l’inhibition de SGLT2 a été exploitée à des finalités pharmaceutiques comme illustré dans la figure 1. La perte urinaire de glucose s’accompagne, par des mécanismes encore mal compris, d’une modification importante du métabolisme entrainant un état similaire à celui de jeun, avec notamment la production de corps cétoniques.

Cette reprogrammation métabolique pourrait être à l’origine d’une partie des bénéfices observés dans les essais cliniques, inattendus par leur amplitude au regard de la faible baisse d’hémoglobine glyquée et de pression artérielle observés.

Autrement dit, les effets favorables liés aux glifozines ne procèdent pas seulement de leur contrôle glycémique et de la pression artérielle. Par ailleurs, la natriurèse est susceptible de modifier favorablement le profil du flux sanguin rénal de façon à atténuer les anomalies de celui-ci observées par exemple dans la néphropathie diabétique.

En effet, la fonction du glomérule, structure au niveau de laquelle se forme l’urine primitive à partir du sang, est extrêmement sensible aux variations de pression sanguine. Le diamètre des vaisseaux en amont et en aval de celui-ci est donc finement régulé pour permettre un débit et une pression constants. Dans les premières phases de la néphropathie diabétique, l’altération de cette régulation entraine une augmentation de la pression au niveau du glomérule, à l’origine d’une aggravation progressive de la maladie.

Les inhibiteurs du système rénine angiotensine aldostérone, qui possèdent des effets favorables largement prouvés dans cette pathologie, agissent en atténuant ces anomalies de l’hémodynamique glomérulaire.

A l’heure actuelle neuf molécules de la classe des gliflozines sont disponibles dans différents pays du monde. Parmi celles-ci, seules quatre ont pour l’instant fait l’objet d’essais cliniques de grande ampleur s’intéressant à des critères « durs », c’est à dire des évènements cliniques comme la survenue d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral (AVC), d’un épisode d’insuffisance cardiaque ou la dégradation de la fonction rénale.

Trois grands types d’indications ont jusqu’à présent été testées dans ces essais : la première, historique, est celle du diabète de type 2 avec complications cardiovasculaires. Sur la base des résultats de ces essais, qui montraient un intérêt potentiel dans l’insuffisance cardiaque et la maladie rénale, d’autres ont été pensés pour se focaliser sur ces deux pathologies.

Sur les onze essais thérapeutiques en cours, huit sont d’ores et déjà publiés. Les résultats des trois derniers, un concernant la maladie rénale chronique (EMPA-KIDNEY ; NCT03594110) et deux concernant l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (DELIVER ; et EMPEROR-Reduced ; NCT03057977) sont attendus entre 2021 et 2022.

Les caractéristiques principales de ces essais cliniques sont résumées dans le tableau 1.

Alors quelles informations nous apportent-ils ? Les gliflozines ont un rôle certain dans le diabète de type 2 compliqué, l’insuffisance cardiaque et la maladie rénale chronique.

Quatre études de grande ampleur ont testé la Canagliflozine (2), la Dapagliflozine (3), l’Empagliflozine (4) et l’Ertugliflozine (5).

Celles-ci sont proches par leur construction méthodologique mais se différencient par les populations étudiées et leurs résultats.

En effet les deux derniers concernent exclusivement des patients avec un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire symptomatique, c’est à dire avec un antécédent d’infarctus du myocarde, d’atteinte des membres inférieurs ou cérébrale, alors que les deux premiers ont inclus, dans les proportions variables, des patients n’ayant jamais eu ce type de complication.

Les résultats, que le lecteur pourra trouver détaillés dans le tableau 2, sont contrastés : seules deux molécules, la Canagliflozine et l’Empagliflozine, font la preuve d’un bénéfice dans la prévention de nouvelles complications cardiovasculaires comme décrites plus haut, et seule l’Empagliflozine jouit d’un résultat positif concernant la baisse de la mortalité toute cause.

Une méta-analyse ultérieure semble indiquer que le bénéfice cardiovasculaire, lorsqu’il est démontré, ne s’étend qu’aux populations recevant la molécule en prévention secondaire (6).

Toutes à l’exception notable de l’Ertugliflozine semblent indiquer un effet protecteur dans l’insuffisance cardiaque et la progression de la maladie rénale chronique.

Deux molécules, la Dapagliflozine (7) et l’Empagliflozine (8), sont développées dans cette indication.

Pour l’instant, seuls les résultats concernant l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée sont disponibles, les essais concernant celle à fraction d’éjection préservée étant encore en cours.

Ceux publiés, au design extrêmement similaire, ont confirmé les résultats entrevus dans le diabète de type 2 compliqué, c’est à dire un intérêt dans la prévention des épisodes d’insuffisance cardiaque aiguë, dont les principaux résultats sont détaillés dans le tableau 3.

A noter que ces études incluaient des patients diabétiques ou non, et qui bénéficiaient du traitement actuel de référence de l’insuffisance cardiaque.

Le bénéfice de ces molécules se surajoute donc à celui des traitements actuels, et s’étend à l’ensemble des patients présentant une insuffisance cardiaque, indépendamment de la présence ou non d’un diabète associé.

La Canagliflozine (9), la Dapagliflozine (10) et l’Empagliflozine sont développées dans cette indication, mais l’essai ayant évalué cette dernière est encore en cours et ne sera pas publié avant 2022.

La Canagliflozine n’a été testée que chez des patients avec un diabète de type 2 alors que les deux autres sont également testées chez des patients indemnes de cette pathologie.

En plus de ces études dédiées à la maladie rénale chronique, plusieurs milliers de patients présentant une insuffisance rénale, la plupart du temps modérée, ont été inclus dans celles concernant le diabète de type 2 et l’insuffisance cardiaque.

Les données disponibles concernant l’effet de cette classe thérapeutique dans l’insuffisance rénale sont donc non négligeables.

Ces données, lorsqu’elles sont publiées, convergent vers un même résultat : dans les populations étudiées, l’utilisation d’une gliflozine permet de prévenir la progression de la maladie rénale chronique vers un stade plus avancé, en ralentissant le déclin du débit de filtration glomérulaire et l’augmentation du débit de protéinurie.

La dernière étude publiée, DAPA-CKD, testant la Dapagliflozine dans la progression de la maladie rénale chronique, a fait l’objet d’une attention particulière car celle-ci a été arrêtée avant la date initialement prévue, le bénéfice observé étant suffisamment significatif pour ne plus pouvoir justifier de poursuivre un placebo chez la moitié des patients.

Cette prévention de la progression de la maladie rénale chronique s’est accompagnée d’une réduction de la mortalité toute cause, dans cet essai qui n’avait pourtant pas été prévu pour mettre en évidence une différence statistiquement significative sur ce critère.

Les principaux résultats relatifs à la Canagliflozine et la Dapagliflozine sont détaillés dans le tableau 4.

Les analyses en sous-groupes des essais dans la maladie rénale chronique semblent indiquer que le bénéfice est constant quel que soit l’âge, le sexe, l’ethnie, le contrôle de la pression artérielle ou l’abondance de la protéinurie.

L’écrasante majorité des essais évoqués concernent exclusivement des patients diabétiques de type 2, qui présentent pour la plupart une atteinte rénale modérée.

Si leur intérêt semble donc aujourd’hui indiscutable dans cette population, qu’en est-il des autres néphropathies ?

Peu de données sont aujourd’hui disponibles, la plupart étant issues de l’essai DAPA-CKD sur la Dapagliflozine qui comprenait environ un tiers de patients non diabétiques (10).

Dans ce groupe hétérogène de néphropathies, principalement composé de patient présentant une néphroangiosclérose et néphropathie à IgA, le résultat sur le critère de jugement principal était identique à celui obtenu chez les patients diabétiques.

Néanmoins, il n’y a pas eu d’analyse par catégorie de néphropathie individualisée. Il n’est donc pas certain que le bénéfice soit constant quelle que soit la pathologie initiale. De plus, de nombreux types de maladies rénales ne sont pas du tout représentées dans ces essais.

On peut notamment citer l’ensemble des patients ayant reçu des immunosuppresseurs comme des corticoïdes dans les 6 mois, ceux atteints de lupus, de polykystose rénale, de vascularite ou encore les patients transplantés du rein ou du foie.Des effets indésirables dominés par les mycoses génitales et l’acidocétose à glycémie normale

Comme les gliflozines sont disponibles dans plusieurs pays depuis les années 2010, il existe déjà un recul important sur leur utilisation en vie réelle en plus des données fournies par les études suscitées.

L’augmentation du glucose dans les urines a fait craindre lors de leur développement un risque élevé d’infections urinaires, qui sont vues plus fréquemment chez les patients diabétiques avec une glycosurie.

L’ensemble des études ont rapporté de façon unanime un risque multiplié par trois à quatre de développer des mycoses génitales, tant chez les hommes que chez les femmes, la plupart du temps non graves et répondant bien à un traitement local.

Concernant les infections urinaires plus graves comme la pyélonéphrite, plusieurs études de grande ampleur en population générale n’ont pas montré d’augmentation du risque.

Cependant, depuis leur introduction aux Etats Unis il a été décrit une augmentation du risque d’une infection cutanée grave de la région génitale, nommée Gangrène de Fournier.

Bien que le risque d’en développer une est augmenté, cet évènement reste extrêmement rare (quelques centaines de cas sur des centaines de milliers d’utilisateurs pendant plusieurs années).

Un second effet indésirable notable est celui d’acido-cétose à glycémie normale. Comme expliqué en introduction, cet classe thérapeutique a la spécificité de favoriser la production de cétones, qui, en cas de présence d’un facteur favorisant associé, comme l’oubli d’une administration d’insuline, le jeun ou la consommation d’alcool, peut déclencher un authentique épisode d’acido-cétose, se manifestant par une fatigue, des nausées et vomissements, des douleurs abdominales notamment, et dont le diagnostic est rendu plus difficile par l’absence d’une glycémie très élevée, présente habituellement dans les formes classiques de ce syndrome. D’où l’importance de mesurer en plus de la glycémie le taux de cétones à l’aide d’un lecteur adapté.

Les autres effets indésirables sont décrits de façon inconstante, en fonction des molécules utilisées et des études.

D’autres données sont donc encore nécessaires pour confirmer leur existence et en déterminer la fréquence. Parmi ceux-ci, détaillés dans la figure 2, on peut évoquer l’éventuelle majoration du risque d’amputation chez les patients atteints de pathologie vasculaire sévère ou du risque de fracture chez ceux avec un capital osseux diminué.

Au regard des essais cliniques publiés depuis 2015, les gliflozines apparaissent comme une innovation considérable dans la prise en charge de la maladie rénale chronique, notamment lorsqu’elle complique un diabète de type 2, et dans l’insuffisance cardiaque.

Elle s’ajoute à d’autres classes thérapeutiques apparues récemment et qui semblent aussi apporter un bénéfice à certains patients avec une maladie rénale chronique, comme les antagonistes du récepteur à l’endothéline, les agonistes du récepteur au GLP-1 ou les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde.

Leur effet bénéfique, compte-tenu de la faible baisse de l’hémoglobine glyquée chez les diabétiques et son observation chez ceux non-diabétiques, est d’un mécanisme encore mal compris.

Les sociétés savantes internationales de cardiologie (11), néphrologie (12) et diabétologie s’accordent pour placer les gliflozines en première intention en association avec la metformine chez les patients diabétiques de type 2 avec une maladie rénale chronique de gravité modérée. Concernant les patients avec une autre néphropathie initiale, les données obtenues récemment sont prometteuses, mais nécessiteront d’être étayées pour déterminer précisément le contexte et l’indication dans lesquels elles peuvent être utilisées.

C’est un ajout intéressant à l’arsenal actuel concernant le diabète de type 2 sans maladie rénale chronique, mais qui viendra derrière d’autres molécules mieux connues ou avec un bénéfice supérieur dans certaines situations comme des complications cardiovasculaires, où les agonistes du GLP-1 sont maintenant la classe de référence en association à la metformine.

Comme ces molécules sont d’apparition récente, leurs effets indésirables à long terme sont encore inconnus. On retiendra parmi les effets indésirables le risque de mycose génitale et celui, plus rare mais nécessitant une surveillance particulière, d’acido-cétose normoglycémique.

Dans tous les cas, le traitement par gliflozine s’inscrit dans une stratégie thérapeutique globale, en plus et non à la place des molécules déjà utilisées, et en privilégiant toujours au sein de cette classe une molécule dont l’effet a été prouvé dans un essai thérapeutique bien mené.

Les principaux résultats par molécules et les limites de celles-ci sont synthétisés dans le tableau 5.

L’utilisation de cette classe thérapeutique en France est pour l’instant limitée à la Dapagliflozine, chez des adultes diabétiques de type 2 entre 18 et 75 ans, en cas de contrôle insuffisant sous metformine-sulfamide ou d’intolérance à l’une des deux classes, avec un DFG supérieur à 45 ml/min.

Leur initiation est réservée aux spécialistes en médecine interne et diabétologie et leur renouvellement possibles par tous les spécialistes. Mais nul doute qu’au vu des données récentes, leurs indications et conditions d’utilisation soient amenées à s’élargir rapidement.

1. Heerspink HJL, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZI. Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus: Cardiovascular and Kidney Effects, Potential Mechanisms, and Clinical Applications. Circulation. 6 sept 2016;134(10):752‑72.
2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 17 2017;377(7):644‑57.
3. Bonaca MP, Wiviott SD, Zelniker TA, Mosenzon O, Bhatt DL, Leiter LA, et al. Dapagliflozin and Cardiac, Kidney, and Limb Outcomes in Patients With and Without Peripheral Artery Disease in DECLARE-TIMI 58. Circulation. 25 août 2020;142(8):734‑47.
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 26 2015;373(22):2117‑28.
5. Cosentino F, Cannon CP, Cherney DZI, Masiukiewicz U, Pratley R, Dagogo Jack S, et al. Efficacy of Ertugliflozin on Heart Failure-Related Events in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Results of the VERTIS CV Trial. Circulation. 7 oct 2020;
6. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 05 2019;393(10166):31‑9.
7. Docherty KF, Jhund PS, Anand I, Bengtsson O, Böhm M, de Boer RA, et al. Effect of Dapagliflozin on Outpatient Worsening of Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: A Prespecified Analysis of DAPA-HF. Circulation. 27 oct 2020;142(17):1623‑32.
8. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos GS, Ferreira JP, Pocock S, et al. Effect of Empagliflozin on the Clinical Stability of Patients with Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction: The EMPEROR-Reduced Trial. Circulation. 21 oct 2020;
9. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 13 2019;380(24):2295‑306.
10. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou F-F, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 08 2020;383(15):1436‑46.
11. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 07 2020;41(2):255‑323.
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