Les points importants abordés lors du congrès 2004 de la Société de Néphrologie à Marseille
L’expérience des immunosuppresseurs, en particulier de la ciclosporine et du mycophénolate mofétil, est issue principalement de travaux menés dans la transplantation rénale. Celle-ci représente aujourd’hui de 90 à 95 % de leurs indications en néphrologie. Des immunosuppresseurs peuvent aussi être prescrits dans le traitement de certaines maladies soit à localisation rénale unique, soit générales.
A L’HEURE ACTUELLE, il n’y a pas de protocole d’immunosuppression universel en transplantation. Des grandes lignes sont définies, mais chaque centre a son protocole. Pour les traitements d’induction, les spécialistes français sont restés attachés pendant longtemps au sérum antilymphocytaire, aujourd’hui moins prescrit. De même, si de nombreux greffés rénaux bénéficient encore d’un traitement immunosuppresseur par corticoïdes, leur place s’est restreinte au profit de la ciclosporine (Néoral) et du tacrolimus (Prograf). Devenues les immunosuppresseurs « numéro un » dans la transplantation rénale, ces deux molécules font partie de la famille des inhibiteurs de la calcineurine, une enzyme jouant un rôle important dans l’activation des lymphocytes T. Elles ont considérablement amélioré la prise en charge des patients transplantés, mais leur utilisation est limitée par un certain nombre d’inconvénients au premier rang desquels une toxicité rénale. Les manifestations de néphrotoxicité peuvent être aiguës ou chroniques. Dans le premier cas, elles dépendent de la dose et sont réversibles : la fonction rénale s’améliore lorsque l’on diminue la posologie. Dans le second cas, la toxicité se traduit par l’apparition d’une fibrose interstitielle et une hyalinose artériolaire, irréversibles.
Connaître les interactions médicamenteuses.
La ciclosporine, qui est métabolisée dans l’organisme par le cytochrome P450 hépatique, a des interactions avec de nombreux médicaments inhibiteurs ou inducteurs de ce cytochrome, parmi lesquels des produits couramment prescrits en médecine de ville. C’est le cas de certains inhibiteurs calciques largement utilisés dans l’hypertension artérielle, surtout chez l’insuffisant rénal, comme la nicardipine, et des macrolides, en particulier la pristinamycine, antibiotique facilement donné dans les angines et les bronchites, et l’érythromycine. Le kétoconazole et l’itraconazole font aussi partie des molécules qui, par le biais d’une inhibition du cytochrome P450, ralentissent le métabolisme de la ciclosporine et, de ce fait, entraînent une augmentation de ses taux circulants. Des médicaments inducteurs enzymatiques, comme les antiépileptiques et les antituberculeux, en particulier la rifampicine, peuvent, à l’inverse, accélérer son métabolisme, avec un risque de sous-dosage et, éventuellement, de rejet du greffon. Enfin, la ciclosporine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse, car il contient une substance, la naringénine, inhibitrice du cytochrome P450.
Les protocoles d’immunosuppression dans la transplantation rénale incluent également le mycophénolate mofétil (Cellcept). Un médicament très intéressant dans cette indication, toujours utilisé en association avec un anticalcineurine. La rapamycine (Rapamune), connue aussi sous le nom de sirolimus, est d’utilisation plus récente chez les transplantés. Elle a inauguré une nouvelle classe d’immunosuppresseur, celle des inhibiteurs de la mTOR (Mommalian Target of Rapamycin). Outre son efficacité, la rapamycine a l’avantage de ne pas être toxique pour le rein et pourrait prendre le relais de la ciclosporine trois mois après la greffe. Des études ont, en effet, montré que l’arrêt de la ciclosporine chez des patients sous rapamycine s’accompagne d’une amélioration de la fonction rénale à un-trois ans, avec un risque de rejet faible, de l’ordre de 5 %.
Des infections spécifiques.
En pratique, l’adaptation des immunosuppresseurs, qui se fait au cas par cas, relève du spécialiste. Il faut aussi savoir que jusqu’au 3e, voire 6e mois, les sujets greffés peuvent développer des infections très spécifiques à l’immunosuppression. Au-delà, la prudence reste de mise, une infection à symptomatologie initialement bénigne pouvant s’aggraver rapidement. Chez ces patients, tout épisode infectieux qui n’évolue pas de façon attendue sous traitement doit motiver une consultation en centre de transplantation.
En ce qui concerne les recherches sur les immunosuppresseurs, en France, quasiment tous les greffés entrent dans des études cliniques portant sur des molécules nouvelles ou sur des associations de molécules anciennes en comparaison avec les associations de référence. Des résultats prometteurs ont été obtenus avec un nouvel agent immunosuppresseur, le FTY 720, qui a un mode d’action différent de celui des immunosuppresseurs actuellement disponibles : il modifie la migration des lymphocytes et empêche leur pénétration dans le greffon. Les études en cours sur le FTY 720 en sont au stade de recherche des doses.
Les autres indications.
Les immunosuppresseurs ont également une place dans des affections à localisation rénale unique, comme les glomérulonéphrites, et dans toutes les maladies générales ayant une atteinte rénale comme les vascularites, le lupus ou le purpura rhumatoïde. Des corticoïdes et, très souvent, des médicaments comme le cyclophosphamide (Endoxan) sont donnés lors des poussées de ces maladies auto-immunes. Avec, dans certains cas, surtout dans le lupus, un relais par l’azathioprine (Imurel). Le mycophénolate mofétil commence à faire son entrée dans ce type d’indication. Enfin, un traitement par azathioprine et, parfois, par ciclosporine peut être donné dans les formes corticorésistantes ou corticodépendantes de glomérulonéphrites.
Dr CATHERINE FABER
D’après un entretien avec le Pr Maryvonne Hourmant, service de néphrologie et immunologie clinique, CHU de Nantes.
